Фенилкетонурия

Фенилкетонурия: патогенез, виды заболевания, клиническая картина, диагностика

Заболевание относится к группе аутосомно-рецессивных. Частота выявления в России зависит от региона:

• Карачаево-Черкессия — 1 к 3 000;
• Курская область — 1 к 4735;
• Республика Тыва — 1 к 18 000.

Внутри одного региона также есть отличия — русские болеют чаще, чем, например, марийцы или чуваши. В среднем по России частота выявления фенилкетонурии составляет 1 к 7135.

Патогенез

Тип наследования фенилкетонурии — аутосомно-рецессивный. Это значит, что:

• в семьях родителей отца и матери будущего ребенка было по одному здоровому члену (две нормальные хромосомы) и одному носителю дефектного гена (одна хромосома нормальная, одна дефектная);
• мать и отец будущего ребенка здоровы, но теперь уже у каждого из них есть дефектный ген;
• у ребенка обе хромосомы в паре имеют дефектный ген, поэтому он болен.

Вероятность, что родится ребенок с фенилкетонурией, если оба родителя — носители мутантного гена, составляет 25%, такая же вероятность, что будет здоровый, и 50%, что окажется носителем (одна хромосома нормальная, другая дефектная).

У здорового  человека фенилаланин гидроксилируется (превращается) в тирозин ферментом фенилаланингидроксилазой при участии двухвалентного железа, молекулярного кислорода и кофактора (небелковое соединение) тетрагидробиоптерина.

У человека, больного классической формой ФКУ, присутствует мутация в гене фенилаланингидроксилазы — наблюдается нестабильность структуры фермента и дефицит его активности.

Также возможны мутации в гене, который отвечает за кодировку ферментов синтеза и регенерации тетрагидробиоптерина. Так возникают птеринзависимые формы гиперфенилаланинемии.

Результатом генетического сбоя становится накопление в организме токсичных метаболитов — биогенных аминов, или трупных ядов. Они в больших количествах выделяются с мочой. Но освободиться от них полностью организм не в состоянии. Токсичные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, вызывая необратимые нарушения в центральной нервной системе. Больше всего страдают базальные ядра головного мозга и кора.

Если концентрация фенилаланина в крови высокая, он проникает через гематоэнцефалический барьер, подавляет транспортировку других аминокислот в головной мозг — изолейцина, триптофана, тирозина, лейцина. Это в свою очередь тормозит синтез в мозге  белков, вызывает пролиферацию (проникновение) дендритных клеток (разнородная по происхождению популяция профессиональных антигенпрезентирующих клеток), нарушает миелинизацию нервных волокон. Проникновение фенилаланина в мозг приводит к печеночной недостаточности, нарушению белкового, липо-  и гликопротеинового обмена, диспротеинемии (нарушено количественное соотношение между фракциями белков крови).

Существенную роль в патогенезе фенилкетонурии играет нарушение синтеза нейротрансмиттеров, в числе которых дофамин и серотонин, недостаточная выработка тирозина — если больной ест все подряд, развивается вторичный гипотиреоз, также провоцирующий умственную отсталость.

Неважно, сколько детей в семье и здоровы ли они. Каждая новая беременность в парах, где оба родителя имеют дефектный ген, — это своеобразная лотерея и вероятность в 25%, что на свет появится нездоровый малыш.

Виды гиперфенилаланинемии

Заболевание классифицируется по уровню фенилаланина в крови. Степень умственной отсталости больного не учитывается. Классификация условная — если проводится диагностика новорожденного, которому всего несколько дней от роду, в его организме не будет высокой концентрации фенилаланина.

Существует несколько систем классификации заболевания. Ниже приводится американская. В ней 5 классов:

• I — легкая форма гиперфенилаланинемии, не требующая лечения (содержание фенилаланина менее 360 мкмоль/л);
• II — легкая форма гиперфенилаланинемии, болезнь «в серой зоне» (360-600 мкмоль/л);
• III — легкая ФКУ (600-900 мкмоль/л);
• IV — средняя ФКУ (900-1200 мкмоль/л);
• V — тяжелая форма, или классическая ФКУ (более 1200 мкмоль/л).

У двух пациентов с одинаковым уровнем фенилаланина в крови клинические проявления болезни и ответ на назначенное лечение от приема лекарств и диеты может быть разным.

Клиническая картина

Признаки фенилкетонурии в первые недели жизни отсутствуют. Определить, что с новорожденным что-то не так по каким-то внешним признакам, невозможно — поведение малыша обычное.

Первые проявления заболевания регистрируются в возрасте 2-6 месяцев. Малыш апатичный, вялый, не интересуется окружающим миром. Возможно прямо противоположное поведение — гиперактивность, раздражительность, гиперрефлексия, беспокойство, гипертонус мышц, судороги, рвота, экзематозная сыпь.

Понять, что младенец нездоров, сможет даже родитель, по какой-то причине не обративший внимания на изменения в его поведении — моча и пот, вместе с которыми организм выводит фенилацетат, начинают пахнуть «мышами».

Если на этом этапе не обратиться к врачу, хотя и это уже поздно, болезнь быстро прогрессирует — к седьмому месяцу жизни наблюдается сильное отставание в развитии. Симптомы фенилкетонурии у ребенка:

• не реагирует на внешние раздражители;
• не фиксирует взгляд на ярких игрушках;
• не узнает мать;
• не может переворачиваться со спины на живот;
• не умеет сидеть.

В физическом плане недоразвитость заметна меньше. Могут наблюдаться:

• несоответствие размеров черепа и тела (голова меньше, чем положено);
• в некоторых случаях возможна микроцефалия (слишком маленький череп);
• некоторые скелетные аномалии;
• позднее прорезывание зубов.

Кожа детей, больных фенилкетонурией, сухая, лишена меланина и чрезвычайно восприимчива к солнечным лучам, легко травмируется — высокая склонность к гнойничковым инфекциям, экземам, фолликулярному кератозу, дерматитам. Другие характерные признаки — голубые глаза и светлые волосы.

При игнорировании перечисленной симптоматики и необращении к врачу, ребенок деградирует — в 100% случаев развивается тяжелая форма умственной отсталости (уровень интеллекта ниже 50, отсутствие речи и мышления).

Также у половины больных наблюдаются кивки, бессудорожные эпилептические припадки (абсансы), которые не купируются противосудорожной терапией. Эпилептическая активность при проведении электроэнцефалографии наблюдается у большинства (85-90%). Возможны и другие неврологические расстройства.

До начала лечения нередко диагностируются:

• атопический дерматит (чуть более 22%);
• рахиты разной степени (чуть более 35%);
• врожденные аномалии развития (чуть более 9%);
• железодефицитная анемия (23%).

В XXI веке большинство клинических проявлений патологии не встречается — скрининг новорожденных проводят вскоре после рождения в родильном доме. Если диагноз подтверждается, сразу начинают лечение. Но даже в этом случае не избежать проблем с вниманием, скоростью обработки информации, запоминанием, речью. Интеллект сохраняется на нормальном уровне, однако наблюдается высокий уровень тревожности, агрессивность, гиперактивность и другие нарушения социальной адаптации.

Клиническая картина птеринзависимых форм гиперфенилаланинемии схожа с классической фенилкетонурией, однако болезнь протекает намного тяжелее.

Диагностика

На территории РФ новорожденных проверяют на фенилкетонурию с 1985 года. Обязательность неонатального скрининга регулируется приказом Министерства здравоохранения и соцразвития № 185 от 22.03.2006. Диагностика фенилкетонурии проходит в несколько этапов:

• У доношенных новорожденных на 4-й день жизни, у недоношенных на 7-й берут кровь из пятки на специальные тест-бланки.
• Если выявлен повышенный уровень фенилаланина в сухом образце крови, выполняют еще одно обследование — уточняющий ретест, после него дифференциальную диагностику причин.
• Далее ребенок наблюдается у генетика, проходит лечение и, если требуется, диспансеризацию.
• При планировании еще одной беременности проводится медико-генетическое консультирование родителей, пренатальная диагностика.

Молекулярно-генетические методы исследования:

• PAH (предрасположенность к мутации гена, отвечающего за развитие ФКУ, поиск 25 мутаций, которые чаще всего встречаются на территории РФ);
• PAH (поиск мутацией методом секвенирования — если при первой диагностике не были найдены отклонения);
• PTS, QDPR, GCH1, PCBD (мутации в генах, отвечающих за синтез и обмен тетрагидробиоптерина).

ФКУ важно дифференцировать от других заболеваний (проводится тандемная масс-спектрометрия):

• наследственная доброкачественная гиперфенилаланинемия;
• транзиторная гиперфенилаланинемия недоношенных;
• птеринзависимые гиперфенилаланинемии.

Также диагностические мероприятия могут включать:

• тест Гатри;
• пробы Фелинга;
• флуорометрию;
• хроматографию;
• МРТ.

Лечение фенилкетонурии

Цель терапии — предотвратить тяжелые поражения ЦНС, повысить качество жизни маленького человека, обеспечить ему нормальный рост и развитие, повысить толерантность к фенилаланинсодержащей пище.

Диета при фенилкетонурии считается наиболее эффективным методом лечения, но лишь в случае, если новорожденного начали правильно кормить в первые недели жизни. В питании должны присутствовать:

• специальные безфенилаланиновые аминокислотные смеси, адаптированный под определенный возраст, сбалансированные по основным микро- и макроэлементам;
• правильный расчет рациона, который постоянно корректируется с учетом возраста, переносимости фенилаланинсодержащей пищи;
• регулярный контроль фенилаланина в крови.

В первый год жизни контроль ведется ежедневно.

Диета строится по принципу светофора:

• Запрещенные продукты — хлебобулочные изделия, крупы, макароны, мясо, рыба, птица, молочные продукты, сыры, семена, орехи, яйца, продукты, содержащие аспартам.
• Ограниченно разрешенные продукты.
• Разрешенные продукты — ягоды, фрукты, овощи, за исключением сухофруктов и бананов, сливочное (жирность 82,5%) и растительное масла, кукурузные крахмал и мука, сладости.

Количество фенилаланина в разрешенной категории тоже учитывается.

Пока ребенок мал, проблем с соблюдением диеты не возникает. С младшими школьниками родители тоже легко управляются — они продолжают получать специализированное безфенилаланиновое питание, к которому постепенно добавляют разрешенные продукты. Это позволяет разнообразить рацион.

Ближе к подростковому возрасту могут возникнуть проблемы. Выбор продуктов слишком мал, и подросток пытается пробовать то, что есть ему нельзя, отсюда частые скачки фенилаланина. Родители должны объяснить важность соблюдения диеты. Также они не должны допускать срывов. Подростки с большим трудом возвращаются к диетическому питанию.

Поиск эффективных методов лечения болезни Феллинга продолжается до сих пор. В некоторых европейских странах применяют диету, в которую входят смеси на больших нейтральных аминокислотах или на гликомакропептидах. Но такая терапия требует дальнейшего изучения. В России эти методы не применяются и не исследуются.

При птеринзависимых гиперфенилаланинемиях применяют лекарственные препараты — прописывают аналог тетрагидробиоптерина (Саптоперина гидрохлорид) и предшественники нейромедиаторов (L-дофу, формилтетрагидрофолат, карбидофу). При классической ФКУ Саптоперин также может назначаться, если у больного есть чувствительность к нему (в РФ это примерно 25-50% больных).

Семья, в которой родился ребенок с повышенным уровнем фенилаланина, ставится на медико-генетический учет. Ее обеспечивают специализированными продуктами для лечебного питания. Данные больного (ФИ, год рождения, диагноз и прочее) передаются в федеральный реестр лиц с жизнеугрожающими хроническими редкими заболеваниями. Проводится медико-социальная экспертиза для установления инвалидности. Больного фенилкетонурией ведет генетик и другие специалисты (по показаниям).

Екатерина Бекиш

Врач-педиатр

Если болезнь диагностирована в самом начале, лечение начато своевременно, люди с ФКУ ведут нормальный образ жизни, если питаются, строго придерживаясь рекомендаций врача. Они могут самостоятельно себя обслуживать, учиться и работать.

Вопрос эксперту

Существует ли какой-то анализ на фенилкетонурию, чтобы сдать и точно знать, заболеет твой ребенок ФКУ или нет?

Если хотите уточнить, существует ли вероятность генетических аномалий, рекомендуется обратиться к генетику. Он назначит необходимые обследования. Обычно это тест PAH, позволяющий выявить (или не выявить) дефектный ген у родителей. Если носители оба — отец и мать, вероятность появления на свет больного малыша составляет 1 к 4.

При рождении у моего сына выявили высокий уровень фенилаланина. Сказали сдавать анализ повторно и готовиться к худшему. Насколько велика вероятность, что он болен?

Высокий уровень фенилаланина у новорожденного не всегда сигнализирует о развитии ФКУ. Провоцирующими факторами выступают преждевременные роды, глубокая недоношенность, чрезмерное употребление белковой пищи будущей матерью. Биохимические показатели у малыша через некоторое время после родов нормализуются, никаких проявлений фенилкетонурии наблюдаться не будет.
Делайте, что говорит врач, лучше «перебдеть, чем недобдеть».

У меня ФКУ средней степени. Диеты придерживаюсь, но довольно часто позволяю себе что-то запрещенное. Чувствую себя хорошо. Могу ли я родить здорового ребенка?

Да, можете, но отец будущего ребенка должен пройти обследование на выявление дефектного гена. Если обе хромосомы у мужчины нормальные, значит все в порядке. Но вам еще до беременности придется сесть на строгую диету и придерживаться ее во время беременности, в противном случае высокий уровень фенилаланина в околоплодных водах приведет к порокам в развитии плода.
Если у мужчины есть дефектный ген (одна хромосома нормальная, одна с мутацией), вероятность появления на свет малыша с ФКУ составляет 25%, поэтому рекомендован пренатальный скрининг.

Моей дочери поставили диагноз ФКУ, назначили диетотерапию, но эффект минимальный. Уровень фенилаланина остается высоким. Врачи разводят руками. Неужели моей дочке нельзя помочь?

Обследуйтесь в другом медицинском центре, который прицельно занимается фенилкетонурией и другими состояниями, связанными с повышенным уровнем фенилаланина. В вашем случае можно предположить, что у девочки не ФКУ, а птеринзависимая форма гиперфенилаланинемии. В этом случае диета не поможет, требуется назначение лекарственных препаратов.

У меня ФКУ, беременна. Врач рекомендует прервать беременность, хотя даже скрининг еще не делали. Мотивирует тем, что я не соблюдала и не соблюдаю диету для больных фенилкетонурией, плюс неизвестно, здоров ли мой муж (какой-то генетический тест вроде надо было сделать на этапе планирования беременности) — говорит, что это почти 100% вероятность рождения ребенка с тяжелыми патологиями. Но я чувствую себя нормально. Права ли врач?

Врач права. Если вы больны и не соблюдали на этапе планирования беременности и сейчас диету, велик риск родить ребенка с синдромом материнской ФКУ, а это микроцефалия (маленькая голова), дизморфия лица, врожденные пороки сердца, выраженная задержка умственного и физического развития. Но сделайте скрининг, и только после получения результатов принимайте решение.