Хромосомные заболевания

Хромосомные болезни входят в большую группу врожденных наследственных патологий. Им свойственны многочисленные пороки развития. Причина – мутационные процессы в родительских клетках, нарушающие общий генетический баланс.

Многие хромосомные заболевания отличаются характерной клинической картиной, однако точная диагностика невозможна без определения типа и формы мутации. Она требует проведения комплексного цитогенетического исследования.

Что это такое

Хромосомные заболевания – отдельная категория наследственных болезней. Они являются следствием хромосомного дисбаланса во всех или большинстве клеток организма. Дисбаланс может быть представлен в двух видах:

• числовые нарушения – геномные мутации;
• структурные нарушения – хромосомные мутации.

Мутации представляют собой наследуемые изменения генетических участков, которые провоцируют перемены и перестановки в организме. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом. Факторы, запускающие его, – мутагенами.

Хромосомные мутации – структурные изменения. Хромосомные аномалии – обобщенный термин, использующийся для любого типа мутаций.

При определении внимание уделяется тому, где именно происходил мутационный процесс. Если в системе аутосом, их относят к синдромам, спровоцированным аутосомными аномалиями. Если в половых хромосомных системах – к синдромам, вызванным аномалиями половых органов.

Среди числовых нарушений выделяют полиплоидию и анеуплоидию. Полиплоидия представляет собой увеличение числа хромосом в размере, который кратен гаплоидному набору. Нормой считается диплоидный набор (2/?), а при данной аномалии в клетках обнаруживается триплоидия (3п) или тетраплоидия (4гс). Подобные отклонения несовместимы с корректным развитием эмбриона.

Анеуплоидия – изменение количества хромосом в большую или меньшую сторону, вызванное утратой одной хромосомы. Когда число уменьшается, говорят о моносомии – 2:7-1=45. Когда увеличивается – о трисомии – 2:7+1=47. Причиной появления считается нерасхождение хромосом в родительском гаметогенезе.

Факторы

Факторы развития мутаций подразделяют на две группы – биологические и этиологические. К первым относят возрастную зависимость. Хотя механизм не изучен до конца, вероятность появления не свет младенца с хромосомным заболеванием растет с возрастом женщин. После 36 лет риск переходит границу отсечки, которая при скрининге отделяет низкий риск от высокого. По статистике, после 45 лет каждая 5-ая беременность разрешается появлением на свет младенца с наследственными аномалиями. Наиболее четко данная тенденция прослеживается с синдромальными патологиями.

Возраст мужчин не оказывает критичного воздействия. Это обуславливается тем, что в процессе оплодотворения участвует большое количество сперматозоидов – миллионы. И если какие-то из них мутировали, например, содержат лишнюю хромосому, они становятся менее конкурентоспособными. Как правило, яйцеклетку оплодотворяет самый здоровый и генетически достойный сперматозоид.

Этиологические факторы развития патологий включают все хромосомные и некоторые геномные мутации. Последние в многообразии представлены в растительной среде, однако у человека выявлены всего 3 формы:

• тетраплоидия;
• триплоидия;
• анеуплоидия.

Среди хромосомных мутаций обнаруживаются все типы, провоцирующие структурные перестановки.

Классификация

Аномалии хромосом развиваются из-за геномных повреждений, которые проявляются, пока зреют гаметы, дробятся зиготы. Их подразделяют на три масштабные категории:

• обусловленные нарушениями плоидности (число одинаковых наборов хромосом, находящихся в ядре клетки или в ядрах клеток многоклеточного организма);
• связанные с числовыми отклонениями;
• вызванные со структурными перестановками.

К первым относят триплоидию и тетраплоидию. Обычно их обнаруживают в материалах спонтанных абортов. В медицинской практике отмечаются только единичные случаи, когда рождались дети-триплоиды с серьезными пороками, которые исключали возможность нормальной жизнедеятельности.

Среди хромосомных патологий, обусловленных числовыми отклонениями, выделяют моносомию и трисомию. Моносомия выявляется только по Х-хромосоме, поскольку моносомии по остальным наборам гибнут на ранних стадиях внутриутробного развития.

Заболевания от структурных модификаций составляют внушительную категорию синдромов. Обычно они возникают из-за внутренних перестроек хромосом в половых клетках родителей.

Существуют три основных принципа, позволяющих провести классификацию проявившихся патологий. Их соблюдение помогает точно определить форму отклонения. В соответствии с первым принципом важно выявить особенности мутировавшей хромосомы. Такой подход позволяет установить, имеет место нехватка генетического материала или, наоборот, его избыток. Он считается более точным и результативным, чем деление по клиническим характеристикам, поскольку большинство отклонений имеет схожие нарушения.

Второй подход требует узнать, где происходил мутационный процесс – в зиготах или гаметах. Для гаметических мутаций свойственны полные формы болезней – все клетки наследуют аномалии хромосом. При зиготных только часть оказывается с измененным набором, остальные же имеют первичный генетический материал. В этом случае говорят о мозаичных формах. Для их возникновения требуется не менее 10% клеток с аномалиями.

Третий принцип предполагает выявление поколения, когда мутации были обнаружены впервые. Если отклонения зафиксировали в гаметах здоровых родителей, случай называют спорадическим. Если оно уже существовало в организме матери или отца, наследуемым.

Чтобы обеспечить высокую точность диагностики определяют:

• мутационный тип;
• участвующую в процессе хромосому;
• форму – полная/мозаичная; наследуемость.

Для этого проводят цитогенетическое обследование.

Еще один вид – хромосомные заболевания, которые обусловлены изменениями аутосом – половых и неполовых хромосом. Причина появления аномалий – нерасхождение при делении в раннем развитии зиготы. Это приводит к тому, что одни из сперматозоидов имеют 22 аутосомы и XY-хромосомы, другие – только 22 аутосомы. Также возможно образование яйцеклеток, которые содержат 22 аутосомы и две Х-хромосомы или только 22 аутосомы.

Патогенез

Общим для любых хромосомных заболеваний является множественный характер поражений. Аномальные процессы разворачиваются в раннем внутриутробном и продолжаются в постнатальном периоде. Наследственные пороки заявляют о себе еще во время раннего эмбриогенеза, а потому к постнатальному онтогенезу они уже становятся очевидными. Исключение составляют только патологии половой системы.

Есть несколько факторов хромосомных аномалий:

• индивидуальность участвующих в процессе хромосом;
• аномальный тип – трисомия/моносомия, полная/частичная;
• размер избыточной/недостающей части;
• мозаичность;
• генотип.

Сравнение частичных и полных форм заболеваний позволило сделать вывод, что первые обычно протекают легче. Это обусловлено наличием нормальных клеток, способных частично компенсировать генетический дисбаланс.

Проявления каждого хромосомного заболевания очень обширны: от летальных исходов до минимальных отклонений. Около 60-70% трисомии 21 предполагают смерть еще на внутриутробном этапе, остальные 30% - появление на свет детей с синдромом Дауна.

Хотя закономерности аномальных явлений по-прежнему остаются недостаточно исследованными, некоторые звенья развития уже изучены. Причем их количество активно увеличивается.

Синдромы, вызванные количественными изменениями

Числовые нарушения определяют только по трисомии по 21, 18, 13, 8, 9, 22 хромосомам. Трисомии по остальным аутосомам и все аутосомные моносомии летальны, поэтому обнаруживаются только при спонтанных абортах. Трисомии по указанным шести аутосомам – сублеталии – гены, вызывающие широкий спектр изменений в организме, ухудшающие здоровье и иногда приводящие к смерти. Они могут становиться причиной преждевременного выхода плода из матки (элиминации).

Синдром Шерешевского-Тернера

Впервые был описан Н.А. Шерешевским в 1925 году. В 1838 Н. Тернер привел данные о семи низкорослых больных с задержкой полового развития, отсутствием менструаций и бесплодием. Частота – 1:300 младенцев-девочек.

Для синдрома Шерешевского-Тернера характерна недоразвитость половых желез, имеющих вид фиброзных тяжей. Выявляются пороки развития сердечно-сосудистой, мочевыделительной и костной систем, желудочно-кишечного тракта. У новорожденных обнаруживаются ярко выраженные отеки задней поверхности рук и ног, исчезающие спустя несколько месяцев. Кожа на шее избыточна, отличается подвижностью. С возрастом проявляется отставание в росте, которое сочетается с нормальными пропорциями тела – своеобразная миниатюрность. При этом питание может быть повышенным.

Половина больных имеет излишне короткую шею с крыловидной складкой. Существует несоответствие инфантильного телосложения и зрелых черт лиц. На коже встречаются разнообразные дефекты: витилиго, гемангиомы, пигментные пятна. Иногда возникают скелетные аномалии – бочкообразная или плоская грудная клетка, сращение позвонков и т.д. Довольно распространены деформации зубов.

Со стороны внутренних органов развиваются врожденные патологии сердечно-сосудистой системы. Один из патологических признаков – коартакция аорты. Кроме того, выявляются стенозы устья аорты, незаращение межжелудковой перегородки. Молочные железы либо совсем отсутствуют, либо представлены жировыми тканями. Соски недоразвиты, широко расставлены.

Диагноз основывается на типичных клинических проявлениях:

• отеках;
• кожной складке на шее;
• короткой шее;
• карликовости;
• скелетных и соматических аномалиях;
• умственной отсталости;
• первичной аменорее; инфантилизме.

Для подтверждения проводят исследование полового хроматина и хромосомного набора.

Лечение предполагает прием гормональных препаратов, причем эстрогены подключают после прекращения роста больных. Более раннее применение может спровоцировать преждевременное сращение эпифизов и остановку роста. Корректно подобранная терапия приводит к увеличению молочных желез, нормализации менструального цикла. Как только появляются менструации, дозу гормонов уменьшают.

Синдром Клайнфельтера

Впервые был описан в 1942 году Х. Клайнфельтером. Автору удалось зафиксировать наиболее типичные проявления заболевания:

• гинекомастию;
• атрофию яичек;
• недоразвитость наружных половых органов;
• чрезмерное выделение фолликулостимулирующих гормонов при мочеиспускании.

Частота заболевания составляет 1:400 мальчиков-младенцев.

При синдроме Клайнфельтера яички уменьшены в размерах, обнаруживается избыток фиброзных тканей. В некоторых ситуациях выявляются семенные каналы с начальными стадиями сперматогенеза. Их эпителий состоит исключительно из сертолиевых клеток.

Наиболее типичные внешние симптомы проявляются только в пубертатном периоде, а потому клиническое распознавание синдрома в более раннем возрасте затруднено. Что касается полового созревания, то к этому моменту становятся очевидными евнухоидные пропорции тела – маленькие и мягкие яички, недоразвитый половой член. Процесс сперматогенеза нарушен. Концентрация фолликулостимулирующих гормонов в моче превышена. К эндокринным аномалиям относят ожирение по женскому типу, гинекомастию.

Имеют место изменения в психической сфере. У больных отмечается уменьшение психической активности, неспособность к длительным физическим нагрузкам. В редких случаях наблюдается ухудшение интеллектуальных способностей.

Наиболее характерная черта – крайняя вариабельность клинических проявлений. Встречаются и внешне нормальные пациенты с сохранным интеллектом, и больные с евнухоидизмом и дебильностью. Общий признак аномалий – нарушения сперматогенеза, сопровождающиеся атрофией яичек.

Диагноз ставится на основании характерных внешних проявлений болезни, которые становятся очевидными к пубертатному периоду. Обязательно проводится исследование полового хроматина в клетках слизистых оболочек полости рта, а также хромосомного набора.

Терапия предполагает прием мужских половых гормонов. Оптимальным считается назначение лечения в начальный период пубертатного периода. При гинекомастии положительные результаты достигаются посредством хирургического вмешательства.

Синдром трисомии X

Болезнь поражает только девочек. У них выявляют хромосомный набор из 47 хромосом (47ХХХ). Частота – 1:1200. Среди основных клинических проявлений выделяют легкую степень снижения интеллектуальных способностей, нарушения менструального цикла.

Синдром полисомии Y-хромосомы

Обнаруживается в одном случае из 1000. Подавляющее большинство больных не отстает от здоровых сверстников ни в интеллектуальном, ни в физическом плане. Они отличаются высоким ростом, а в 50% случаев воспроизводят жизнеспособное потомство. Однако имеют место определенные поведенческие нюансы: агрессивность, асоциальность и гомосексуализм.

Аномалии аутсом

Аутосомные синдромы осложняются разнообразными пороками внутренних органов, задержкой психомоторного развития, интеллектуальными дефектами, сочетающимися с разнообразными микроаномалиями. Продолжительность жизни незначительна. Диагностика проводится на ранних стадиях.

Болезнь Дауна

Впервые была описана в 1862 году английским врачом Джоном Дауном. Широкую известность обрела в 1866 году после публикации им доклада, в котором говорилось о наиболее типичных проявлениях: снижении интеллекта, множественности пороков развития, характерном внешнем виде. В России первое описание составил в 1905 году П.И. Ковалевским.

Заболеванию свойственны множественные патологии развития. Среди умерших детей врожденные пороки сердца и магистральных сосудов диагностируются в 2/3 случаев. Часто выявляются дефекты пищеварительной системы – атрезии разных отделов, мегаколон и т.д. Со стороны мочеполовой системы обнаруживаются агенезии, поликистозы, сужение мочеточника. Головной мозг уменьшен в размерах, имеются сосудистые аномалии. Мозговые желудочки недоразвиты – их полости сильно отстают от нормы.

Диагноз выносится сразу при рождении на основании типичных проявлений:

• малый вес;
• вялость;
• слабый крик;
• неправильная форма черепа;
• косой разрез глаз;
• высокое небо;
• уменьшенные ушные раковины;
• непропорциональность туловища и конечностей;
• выраженная ладонная складка;
• мышечная гипотония.

У детей наблюдается характерная задержка психомоторных функций. С возрастом все более очевидными становятся аномалии физического строения, особенно те, что касаются костной системы. Больные отличаются приземистой фигурой, их голова наклонена вперед, затылок скошен, а плечи опущены. Часты зубные патологии.

Рентгенологические исследования показывают деформации пальцев, остеопорозы, уплощение подвздошных костей. Неврологические обследования помогают выявить сходящееся косоглазие, слабую конвергенцию, лицевую асимметрию.

Наиболее типичный признак – снижение интеллекта. У большинства детей диагностируется степень имбецильности. Абсолютно все страдают недоразвитостью речи, ограничены в ее понимании. Среди речевых дефектов встречаются:

• нарушения слоговой структуры слов;
• нарушения фонетики свистящих и шипящих звуков.

Логико-грамматическое восприятие осложнено. Навыки чтения и письма формируются с трудом. Дети легки отвлекаются, их внимание рассеяно. Способности запоминания существенно снижены. Механическая память преобладает над смысловой.

Поскольку эмоциональное состояние больных с синдромом Дауна весьма специфично, они нуждаются в обучении в специализированных школах и учреждениях. Для них характерна неустойчивость настроения, вспышки гнева. Вместе с тем дети очень ласковы и привязаны к близким.

Основу терапии составляет прием тиреоидина малыми дохами:

• до года – по 0,006 грамм 1-2 раза в день;
• после года – от 0,006-0,03 грамм один раз ежедневно.

Также благоприятный эффект может быть достигнут при лечении префизоном. Курс составляет 30 инъекций по 0,5-1,0 миллилитров внутримышечно. Излишне заторможенным и вялым детям назначается глютаминовая кислота. Обязательно применяются препараты, нормализующие обмен веществ: неробол, дианабол и т.д.

Для поддержания хорошего клинического эффекта врачи советуют придерживаться диеты, составленной в соответствии с биохимическими изменениями. Кроме того, важно употреблять средства общеукрепляющей и стимулирующей терапии. Нельзя забывать о ближайшем окружении. Современные исследования подтверждают, что коллектив оказывает благоприятное воздействие на протекание синдрома.

Что касается профилактики, то она предстает в форме медико-генетических консультаций, призванных определить вероятность рождения больного ребенка. Семьям с отягощенной наследственностью рекомендуется воздержаться от деторождения.

Аномалии аутосом групп D и Е

В современной медицинской литературе описаны аномалии по 13-15 и 16-18 аутосомным парам – трисомии D и Е. Они имеют немало черт, схожих с болезнью Дауна. Синдром трисомии D встречается у 1 из 4000 новорожденных. Ему свойственные следующие особенности:

• разнообразные врожденные уродства (заячья губа, волчья пасть, черепные деформации и т.п.);
• пороки развития сердца;
• патологии межжелудочковой перегородки;
• увеличенный желчный пузырь;
• стеноз общего желчного протока;
• часто встречаемые пупочные грыжи;
• отставание в умственном развитии;
• чрезмерный мышечный тонус; судороги.

Перечисленные дефекты становятся причиной ранней смерти больных – около 70% умирают, не дожив до 3 месяцев. Это происходит из-за сердечной недостаточности, дыхательных нарушений либо присоединяющейся пневмонии.

Синдром трисомии Е встречается чаще – частота составляет 1:3000 новорожденных. Девочки страдают от него в 3 раза чаще, чем мальчики. Дети с рождения очень миниатюрны, имеют слабый крик. Им свойственны:

• черепные деформации;
• микроцефалия;
• выпуклый затылок;
• непропорционально маленькая нижняя челюсть;
• кожные гемангиомы;
• сердечные и почечные аномалии;
• межжелудочковые патологии;
• двойной мочеточник;
• диафрагмальные грыжи.

Нередки вывихи бедер. В целом выносятся неблагоприятны прогнозы – многие младенцы умирают в возрасте до полугода.

Синдром Патау

Синдром Патау обнаруживается у одного из 7800 новорожденных. Отмечается многообразие цитогенетических форм. Среди характерных клинических проявлений:

• уменьшение размеров черепа;
• губные расщелины;
• небные дефекты;
• деформации ушных раковин (они обычно низко посажены);
• увеличенное количество пальцев, их аномальное расположение;
• выпуклость ногтевых пластин;
• врожденные сердечные пороки;
• аномалии вращения кишечника;
• почечный поликистоз;
• удвоенный мочеточник;
• недоразвитость половых органов;
• маточное и влагалищное удвоение;
• снижение интеллектуальных способностей.

Прогнозы неблагоприятны. Дети, как правило, погибают, не дожив до 1 года, – в возрасте 2-3 месяцев.

Синдром Эдвардса

Впервые был описан в 1960 году. Встречается в одном случае из 6500. Причиной развития становится полная трисомия 18 – родительская гаметическая мутация, обычно по стороне матери. Мозаичные формы тоже обнаруживаются, но реже. Критическим участком, отвечающим за формирование базовых признаков заболевания, выступает 18q11.

У детей с синдромом Эдвардса выявляют:

• долихоцефалию;
• ушные деформации;
• скошенность подбородка;
• аномалии конечностей;
• комбинации сердечно-сосудистых пороков;
• почечные патологии;
• задержку психомоторного развития.

Прогнозы неблагоприятные. От серьезных осложнений больные умирают на первом году жизни.

Синдромы, вызванные структурными отклонениями

Структурные хромосомные мутации вызваны нарушением целостности одной или нескольких хромосом. Наблюдается утрата (делеция) либо, наоборот, избыток (дупликация) хромосомного материала. Синдромы, спровоцированные подобными явлениями, считаются следствием новых мутаций во время гаметогенеза либо наследуются в результате родительской сбалансированной хромосомной перестройки.

Сбалансированные хромосомные перестройки – кариотипические аномалии, при которых дисбаланс в клетках отсутствует, однако некоторые хромосомы располагаются в непривычном порядке, переносятся в другие места. К ним относят инверсии и транслокации. Частота составляет 6-7 на 1000 младенцев.

Синдром «кошачьего крика»

Впервые был описан в 1963 году. Название получил за счет характерного детского плача, напоминающего мяуканье котят. Считается редким – диагностируется у одного младенца из 50000.

Среди типичных проявлений:

• уменьшенный размер черепа;
• нестандартный плач/крик;
• антимонголоидные разрезы глаз;
• лунообразную форму лица;
• расширенную переносицу;
• имбецильность;
• почечные аномалии.

Если лунообразное лицо и «кошачий» плач со временем минимизируются, микроцефалия и косоглазие, напротив, становятся более выраженными.

Диагноз выносится на основании характерных внешних признаков, а также результатов цитогенетического исследования. Специфическое лечение отсутствует, однако иногда дети могут нуждаться в хирургическом вмешательстве, направленном на коррекцию тяжелых врожденных пороков.

Продолжительность жизни определяется характером аномалий внутренних органов. В большинстве случаев летальный исход наступает в первые годы жизни.

Синдром Альфи

Впервые зарегистрирован в 1973 году. Основная причина – утрата сегмента 9р22.

Среди диагностических признаков выделяют:

• тригоноцефалию;
• монголоидный разрез глаз;
• резко черченный лоб;
• расширенную утолщенную переносицу;
• маленький рот с непропорционально большой верхней губой;
• недоразвитость ушных раковин;
• отсутствие мочек;
• короткую шею;
• удлиненность пальцев рук и ног;
• расширенные ногтевые пластины;
• недоразвитость малых и больших половых губ у девочек, мошонки и полового члена у мальчиков.

Дети с синдромальными патологиями проявляют ласку и имеют спокойный характер. Им не свойственно непослушание. Прогнозы благоприятные.

Синдром Орбели

Впервые был описан в 1962 году. К причинам развития относят кольцевую хромосому 13 и простые делеции. Во всех цитогенетических вариантах обнаруживается потеря участка 13q14.

Для детей с данным заболеванием характерны следующие отклонения:

• недостаточный вес;
• уменьшенный размер черепа;
• лицевая асимметрия;
• расширенная выпуклая переносица;
• непропорционально маленький подбородок;
• глазные патологии – страбизм, катаракты и т.п.;
• скелетные аномалии;
• почечный поликистоз;
• деформации вращения кишечника.

Больные сильно отстают по физическим и психическим показателям. Умственная отсталость пребывает в стадии имбецильности либо идиотии. При выраженности пороков развития смерть наступает до года. Однако в медицинской практике встречаются случаи, когда пациенты доживали до 40 лет.

Пренатальная диагностика

Это комплекс дородовых диагностических мероприятий, позволяющих выявить патологии на стадии внутриутробного развития. Наиболее достоверным и информативным методом считается УЗИ-скрининг. Он включает в себя стандартное ультразвуковое исследование, а также анализ крови. Проводится три раза в течение беременности – в первом, втором и третьем триместре.

УЗИ-скрининг – инструмент, позволяющий исключить наиболее распространенные аномалии и пороки развития, обнаружить ультразвуковые маркеры хромосомных патологий плода. К последним относят:

• увеличение ТВП;
• гипоплазию костей носа;
• гиперэхогенный кишечник;
• одиночную артерию пуповины;
• кисты сосудистых сплетений;
• расширение почечных лоханок.

При выявлении перечисленных признаков требуется дополнительная диагностика.

Все исследования, используемые для исключения хромосомных патологий, можно подразделить на две группы – инвазивные и неинвазивные.

Неинвазивные – дополнительные тесты, дающие информацию о возможных рисках. Они определяют содержащие ДНК плода в крови матери, на основании этого рассчитывают вероятность развития аномальных процессов. При определенных патологических состояниях считаются достаточно точными, например, при симптоме Дауна.

В соответствии с действующим законодательством РФ решение о прекращении беременности по причине хромосомных мутаций не может приниматься исключительно на основании положительного неинвазивного теста. Требуется реализация инвазивных методик.

Инвазивные методики – те, что предполагают забор материала плода (плаценты, хориона, околоплодных вод, пуповинной крови). Они помогают получить клетки плодового происхождения, изучить их строение при подозрении на структурные патологии. Есть методы, позволяющие исследовать состав хромосом, выявить количественные нарушения. Сюда относятся классические цитогенетические исследования. Кроме того, используются методы, направленные на выявление широкого спектра синдромальных патологий – микроматричные методы геномного и экзомного секвенирования. Они применяются при наличии определенных показаний.

Всего за период беременности необходимо привести 3 основных УЗИ-скрининга. Однако в зависимости от ситуации может потребоваться большее количество. Также при подозрении на развитие синдромальных патологий проводят классическое цитогенетическое исследование, определяющее кариотип плода.