Генетические нарушения

Генетические заболевания − это состояния, проявляемые у 65% людей проблемами со здоровьем и обусловленные изменениями в коде ДНК человека. Некоторые мутации вызывают различные врожденные пороки развития еще на этапе внутриутробного развития плода.

Генетические нарушения

Нарушение считается «особо серьёзным», если оно несовместимо с жизнью, что проявляется замершими беременностями, самопроизвольными абортами и мертворождением. Около 50% больных умирает в раннем возрасте, а оставшиеся в живых имеют выраженные отклонения развития, которые приводят к инвалидизации и негативно отражаются на качестве жизни.

Единственный способ борьбы с генетическими нарушениями − это своевременное их предотвращение, в частности осознанный подход к родительству. Особую роль здесь играет профилактика и пренатальная диагностика, включающая комплекс мероприятий по медико-генетическому консультированию и скринингу пар, особенно имеющих наследственную предрасположенность.

В мире насчитывается более 6000 известных генетических расстройств, из которых лечению поддаются около 600.

Причины

Организм человека состоит из 30 триллионов клеток. Большинство из них содержит контролирующий центр − ядро, содержащее хромосомы. Они представляют собой нуклеопротеидные структуры, состоящие из длинных 2-хцепочечных полимерных молекул ДНК. Участок ДНК, который несет генетическую информацию, называется геном. Этот индивидуальный элемент имеет строго специфическую нуклеотидную последовательность и кодирует определенный признак организма. В одной хромосоме от сотен до тысяч генов, а всего у человека их около 20 000.

При зарождении новой жизни происходит слияние половых клеток матери (яйцеклетки) и отца (сперматозоида), каждая из которых в норме содержит 23 хромосомы (22 − аутосомы и 1 − половуюX или Y). В результате нормальный полный хромосомный набор (кариотип) человека включает 46 хромосом.

23 пары хромосом
23 пары хромосом

В то же время гены несут «инструкции» для нормального развития и функционирования будущего человека. Индивидуальный набор генов называется «генотипом», а то как он проявляется у − «фенотипом». Любой признак будь то рост, вес, цвет глаз, волос или предрасположенность к тем или иным болезням кодируются двумя генами (аллелями). Они могут быть одинаковыми или отличаться. В последнем случае проявляется доминантный ген, а рецессивный подавляется. С этим связанно такие понятия как «гетеро» и «гомозиготность». При гетерозиготности в кариотипе присутствуют разные аллели генов, при гомозиготности − идентичные аллели в гомологичных хромосомах.

Все мутации − любые изменения генома, происходят до рождения. Болезни могут быть вызваны хромосомными аномалиями, повреждениями в одном или нескольких генах, или комбинацией нарушений. «Сбой» может произойти спонтанно на этапе до эмбрионального развития (de novo). Некоторые изменения вызваны изменениями в половых X/Y хромосомах или митохондриальной ДНК (митохондриальное наследование).

Заболевания нередко наследуются детьми от родителей, ввиду своего генетического характера. В случае болезней, передающихся по наследству от одного или двух родителей, их называют «наследственные», а клинический принцип их классификации основывается на том, какой орган или система наиболее поражается в данном случае: нервные, дыхательные, ССС, ЖКТ, мочеполовой системы и т. п.

Наследование генетических нарушений
Наследование генетических нарушений

Как показывает статистика ВОЗ, ежегодно генетические нарушения встречаются у 5% людей в мире, из них 20-30% приводят к младенческой, а 30% к детской смертности. В 1% случаев возникают генные мутации, в 0,5% − хромосомные патологии, при этом наиболее часто болезни имеют выраженный наследственный компонент − 3-3,5%.

Хромосомные нарушения

В группу входит около 700 болезней, которые обусловлены грубыми количественными и структурными аномалиями хромосом. Большинство таких расстройств возникают по причине генеративных изменений у одного из родителей или являются результатом нарушения процесса митоза на ранней стадии эмбрионального развития. Мутация может произойти в любой паре аутосом (неполовых), а также в половых хромосомах.

Изменения количества

Мутации, обусловленные изменением числа хромосом, вызывают геномные болезни. Различают кратное увеличение гаплоидного хромосомного набора − полиплоидию (в большинстве случаев приводит к гибели плода) и некратное изменение числа − анеуплодию. Последний вид аномалий может проявляться как избытком, так и недостатком одной или нескольких хромосом. Это происходит из-за того, что в одну гамету попадают обе гомологичные хромосомы, а в другую − ни одной.

В список наиболее распространённых генетических заболеваний по форме анеуплоидий входят такие синдромы как:

  1. Дауна − трисомия по 21-й паре, в результате чего в кариотипе 47 хромосом. Это самая распространённая хромосомная патология среди трисомий, на которую приходится 1 из 700-800 новорожденных.
  2. Эдвардса − трисомия 18, находится на втором месте − составляет 1 случай на 5000-6000. Патау − трисомия 13, встречается с частотой 1:7000-1:14000.
Ребенок с синдромом Дауна
Ребенок с синдромом Дауна

Среди аномалий половых хромосом наиболее распространён синдром Клайнфельтера (47, XXY), который встречается в пределах 1 на 500-700 новорожденных, но только среди мальчиков. Синдром возникает из-за дополнительной одной или более женских хромосом в мужском кариотипе. При наличие дополнительной хромосомы в женском кариотипе развивается синдром трисомии по X-хромосоме (47, XXX). Распространённость такого заболевания в пределах 1:1000.

При отсутствии одной хромосомы в кариотипе девочки развивается синдром Шерешевского-Тёрнера, проявляемый моносомией (45, XO). Его частота составляет 1 на 2500 новорожденных.

В результате мутаций гена FMR1 развивается синдром ломкой X-хромосомы, который поражает мужчин в 2 раза чаще чем женщин. Частота проявления составляет около 1:4000 у мальчиков и 1:8000 у девочек.

Форма геномных мутаций, когда хромосомная пара вообще отсутствует − нуллисомия, всегда заканчивается летальным исходом.

Хромосомные геномные патологии могут проявляться в мозаичной форме, то есть дополнительная хромосома есть не во всех клетках организма, а только в части. Обычно при таких состояние симптоматика менее выражена и переносится в более легкой форме.

Изменения структуры

Хромосома состоит из 2-х хроматид, соединенных центромерой (первичной перетяжкой), в результате чего образуются длинные и короткие плечи. Когда хромосомная структура меняется, происходят различные несбалансированные и сбалансированные перестройки, и может развиться патология.

Сбалансированные перестройки − хромосомы присутствуют в полном объеме, но их структура изменена:

  1. Инсерции происходят в результате вставки участка не на свою локацию.
  2. Инверсии − происходит поворот фрагмента на 180°, в результате чего гены будут располагаться в противоположном порядке (синдром долины Сан-Луис).
  3. Транслокации − участок одной хромосомы перенесен на другую.

Сбалансированные перестройки обычно не проявляются фенотипически, поэтому человек визуально здоров. Однако они могут представлять угрозу последующим поколениям, у которых могут проявиться более серьёзные несбалансированные кариотипы.

Несбалансированные перестройки характеризуются дополнительным или утраченным хромосомами:

  1. Делеции представляет собой потерю концевой части или внутреннего участка. Проявляются синдромом Лежёна (кошачьего крика), Прадера-Вилли, Вольфа-Хиршхорна, а микроделеции − синдром Смита-Магениса.
  2. Дупликации возникают, когда происходит удвоение хромосомной части, что является причиной болезни Шарко — Мари, синдром Видемана-Беквита.
Ребенок с синдромом Вольфа-Хиршхорна
Ребенок с синдромом Вольфа-Хиршхорна

Структурные хромосомные изменения не всегда вызывают заболевания. В случае «сбалансированных перестроек» такое изменение не приносит проблем со здоровьем, но может наследоваться ребенком от родителей и спровоцировать появление несбалансированных, более серьёзных перестроек.

Генные нарушения

Генные заболевания − группа, включающая изменения, которые происходят в результате повреждения ДНК человека на уровне одного или более генов (генные мутации). Такие изменения не влияют на кариотип и строение хромосом, поэтому для их выявления требуется специфический анализ.

Генные мутации, в среднем от 100 до 400 патологических генов, есть у каждого человека. При этом большинство из них необходимы и являются неотъемлемым этапом эволюции. Если изменение генома выгодно для организма, мутация закрепляется, повышается её стойкость, и она передается из поколения в поколение. Приблизительная скорость их возникновения составляется 100-200 мутаций на поколение. Такие генные изменения не вызывают никаких проблем, а, напротив, имеют благоприятный результат.

В другом случае, у человека есть патологический ген, который может вызвать расстройство, но этого не происходит, так как второй ген нормальный и не допускает развития неблагоприятных последствий.

В то же время часть генных аномалий все же вызывает серьёзные проблемы со здоровьем. Риск возникновения генных аномалий напрямую зависит от того, сколько генов в паре подвергаются изменением, а также расположены они на аутосомных или половых хромосомах. Если ген находится на Х или Y-хромосоме, то заболевания считается как «сцепленное с полом».

Генные нарушения
Генные нарушения

Типы наследования

Мутации могут передаваться по наследству, но только, если поражают репродуктивные клетки (яйцеклетку или сперматозоид). Исходя из типа наследования, есть общепринятая классификация.

Аутосомно-доминантный

Болезнь может возникнуть, если один из родителей болен и передаст ребенку копию мутированного гена. Вероятность такого наследования составляет:

  • 50%, если один родитель гетерозиготен;
  • 75% − оба гетерозиготны;
  • 100% − один гомозиготен.

Для такого типа характерно то, что расстройство встречается практически в каждом поколении семьи. Но это при условии полного доминирования. При неполном − симптоматика проявляется не в каждом поколении, а, например, через одно, поэтому человек с промежуточной формой наследования может вообще не заболеть.

Заболевания, входящие в эту группу, очень отличаются по срокам и клиническим проявлениям друг от друга. Многие из них не наносят серьёзный вред здоровья и совместимы с жизнью. К такому типу наследования относятся синдром Марфана, Гантингтона, фон Виллебранда, нейрофиброматоз, ахондроплазия, клубневый склероз, множественные экзостозы и другие.

Аутоиммунно-рецессивный

Симптоматика проявляется только тогда, когда ребенок наследует две измененные копии гена от каждого родителя. Гетерозиготные родители только носителями, то есть визуально остаются здоровыми, поэтому болезнь возникает не в каждом поколении.

Вероятность наследования:

  • 25%, если оба родителя гетерозиготны;
  • 50%, если гетерозиготен только один родитель, при этом второй рецессивен и гомозиготен;
  • 100%, если оба гомозиготны по рецессивному признаку.

Риск в данном случае составляет всего 25%, так как генетические патологии, передаваемые по данному типу, относятся к тяжелым, поэтому большинство просто не доживает до возраста, когда уже можно иметь детей.

Альбинизм
Альбинизм

Примеры болезней такого типа: альбинизм, фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия, муковисцидоз, расстройства Тея-Сакса, Ниманна-Пика, Вильсона-Коновалова, спиральная мышечная атрофия, синдром Робертса, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы и другие.

Доминантный X- сцепленный

X-сцепленные доминантные расстройства обусловлены изменениям в генах половой женской хромосомы. При таком типе наследования симптоматика проявляется не в каждом поколении, при этом болеют преимущественно мужчины.

По такому типу передается дальтонизм, гемофилия, синдром Ретта, Айкарди, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, умственная отсталость с ломкой (фрагильной) Х-хромосомой. Многие из них приводят к гибели плода мужского пола еще на этапе внутриутробного развития. У больных женщин риск рождения ребенка с мутацией равен 50% в равной степени между полами. У мужчины все сыновья будут здоровы, так как получат здоровую Y-хромосому отца, а все дочери больны.

Рецессивный X- сцепленный

Заболевания также вызваны аномалиями в генах X-хромосомы. У мужчин они проявляются гораздо чаще, так как в их кариотипе присутствует только одна X-хромосома. Сыновья мужчины не пострадают, а вот все дочери будут носителями мутировавшего гена. В случае с женщиной-носителем существует 50% вероятность, что сыновья будут больные и 50%, что дочери станут носительницами.

В группу такого типа входят гемофилия A, синдром Леша-Найхана, мышечная дистрофия Дюшенна, особая форма рахита, которая устойчива к лечению витамином D.

Y-сцепленный

Этот так называемый «голандрический» тип передачи наследственного заболевания, который связан с мутацией в мужской половой Y-хромосоме. В этом случае женщины никогда не болеют, а мужчины передают мутированный ген и, соответственно, расстройство сыновьям с вероятностью 100%.

По такому типу наследуются очень редкие заболевания кожи − ихтиоз (диффузная кератома), обволошенность средних фаланг пальцев и слуховых проходов, некоторые формы синдактилии (перепонки между пальцами ног). Хотя большинство патологий вызывают бесплодие, поэтому мужчина не может иметь детей.

Ихтиоз (диффузная кератома)
Ихтиоз (диффузная кератома)

Генные заболевания

Состояния, вызываемые генными мутациями, имеют общие клинические особенности, которые выражаются:

  • обычно поражаются различные органы и системы;
  • проявляются в самом разном возрасте, вплоть до пожилого;
  • протекают долго с прогрессированием;
  • часто сопровождаются умственной отсталостью;
  • приводят к инвалидизации и снижают продолжительность жизни.

Если изменение происходит только в одной определенной паре гена − это классифицируется как моногенная форма, если более, то как полигенная форма болезни.

Моногенные

К группе, включающей около 1500 заболеваний, относятся многочисленные расстройства, многие из которых связаны с обменом веществ. Они возникают в результате недостаточности белков и ферментов, которые участвуют в метаболизме. ВОЗ разработана и рекомендована классификация, разделяющаяся по принципу нарушения обмена конкретного вещества:

  • аминокислот − возникают из-за недостаточности фермента, который отвечает за синтез аминокислот, среди наиболее распространённых состояний фенилкетонурия, алкаптонурия;
  • липидов − болезни Гоше и Ниманна - Пика;
  • углеводов − галактоземия, гликогеновое расстройство;
  • пуринов и пиримидинов − синдром Леша— Найяна, подагра;
  • стероидов − адреногенитальный синдром;
  • металлов, в частности меди − болезнь Коновалова-Вильсона;
  • соединительной ткани − синдром Марфана, мукополисахаридозы, фибродисплазия;
  • эритроцитов − нарушения синтеза гемоглобина: серповидноклеточная анемия, талассемия;
  • а также нарушения в ЖКТ − непереносимость лактозы, целиакия, гемохроматоз, галактоземия, муковисцидоз.
Синдром Марфана
Синдром Марфана

В список наследственных заболеваний, обусловленных генными аномалиями, входят изолированные формы тугоухости, различные скелетные патологии (задержка роста, деформация костей скелета), расстройства нервной системы (миодистрофия Дюшенна), глаз и зрительного нерва (микрофтальмия/анофтальмия, аниридия, катаракта и др.).

Заболевания, обусловленные дефектом только одного гена и развивающиеся только под воздействием разрешающего (специфического) фактора окружающей среды, определяется как «моногенные с наследственной предрасположенностью».

Полигенные

Такие расстройства связаны с дефектами двух и более генов. Например, две копии мутированного гена приводят к кистозному фиброзу и заболеванию Тея-Сакса. Как правило, полигенные болезни наследуются сложно, и большинство из них определяются как «с наследственной предрасположенностью».

Предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В чем особенность таких состояний, так это связь с влиянием различных негативных факторов окружающей среды и нездоровым образом жизни человека (курение, употребление алкоголем, вредное питание).

Полигенные входят в группу мультифакториальных заболеваний, имеющих ряд характерных признаков, среди которых:

  • высокая частота среди населения;
  • возрастные и половые отличия;
  • выраженные клинический полиморфизм;
  • различная степень терапевтической эффективности.

К ним относятся такие пороки развития как расщепление позвоночника, анэнцефалия, заячья губа или расщелина нёба, а также сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия, гипертензия, атеросклероз, ишемия сердца, язва желудка, бронхиальная астма, бесплодие и многие другие. Они широко распространены, становятся причиной инвалидизации и смертности населения.

Митохондриальные нарушения

Существуют очень редкие митохондриальные расстройства, которые кодируются митохондриальной ДНК и наследуются только по материнской линии к детям обоих полов. Они связаны с митохондриями − крошечными структурными образованиями в клетках, которые имеют свои собственные кольцевые хромосомы с ДНК.

Митохондрии синтезируют молекулы для получения энергии, а их дефекты приводят к нарушениям тканевого дыхания. Примерами митохондриальных изменений стали наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), а также синдром MERRF.

Оптическая нейропатия Лебера
Оптическая нейропатия Лебера

Факторы риска и профилактические мероприятия

Наследственные заболевания человека передаются из поколения в поколение. При этом некоторые аномалии возникают спонтанно в половых клетках матери и/или отца, или в клетках развивающегося эмбриона, то есть по наследству не передаются. Почему они возникают пока неизвестно, но выявлено ряд факторов, которые могут спровоцировать спонтанную мутацию. Они же влияют на развитие болезней с наследственной предрасположенностью.

Мутагенные факторы разделяются на:

  1. Физические − ионизирующее излучение (электромагнитное, рентгеновские и гамма-лучи), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры.
  2. Химические − токсические химвещества, обладающие мутагенной активностью (асбест, этиленамин, колхицин, бензпирен, азотистая кислота, пестициды и др.), а также лекарственные препараты (некоторые противосудорожные, психотропные, гормональные и др.).
  3. Биологические − бактерии, вирусы, особенно кори, краснухи и вирусного гепатита.

Генетическую болезнь может спровоцировать употребление наркотических веществ, алкоголя, никотина.

Профилактика

В России Минздравом принят приказ № 572-н, согласно которому женщины обязательно должны пройти скрининг-исследования во всех триместрах беременности, включающие биохимический анализ крови и УЗИ, которые позволяют определить степень риска генетических патологий.

Особенно важно делать пренатальную скрининг-диагностику, если не получалось долго забеременеть, предыдущие беременности заканчивались замиранием плода, выкидышами и рождением мертвого ребенка, так как их причиной могли стать генные и хромосомные аномалии.

Есть группа риска развития таких расстройств, в которую входят:

  • женщины возрастом 35 лет+ и мужчины 45лет+.
  • будущие родители, у которых уже рожден ребенок с патологиями и врожденными пороками развития;
  • если у одного или обоих родителей есть больные кровные родственники.
Консультация у генетика
Консультация у генетика

Парам с отягощенным семейным анамнезом и состоящим в кровных браках рекомендуется обязательно проходить пренатальное консультацию и сделать анализ на кариотип для выявления скрытого носительства патологии. При негативных результатах, у пары все равно есть возможность статьи родителями, прибегнув к экстракорпоральному оплодотворению с проведением диагностики ДНК эмбриона.

Екатерина Бекиш
Врач-педиатр

Тяжелые заболевания, вызванные генетическими нарушениями, неизбежно приводят к психоэмоциональным и социально-экономическим потерям в семье и в обществе. Важно, чтобы каждая пара понимала серьёзность генетических, в том числе и наследственных болезней, и подходила к вопросам зачатия ребенка с полной ответственностью.
Сегодня есть много различных методов диагностики, которые позволяют выявить патологии у будущих родителей с носительством, а также развитие врожденных пороков у плода на самых ранних сроках беременности. Чтобы родить здорового ребенка и наслаждаться родительством, необходимо вести здоровый образ жизни, проходить во всех триместрах беременности плановые скрининги. При необходимости не пренебрегать медико-генетической консультацией и прохождением дополнительных исследований.

Вопрос эксперту

Все ли патологии можно обнаружить у будущего ребенка?

Генетические нарушения

На фоне того, что 90% генетических нарушений диагностируется на стадии внутриутробного развития, в детском и подростковом возрасте, существует вероятность, что аномалия не будет выявлена на этапе пренатальной диагностики и ребенок родится больным. Как правило, это очень редкие и трудно диагностируемые расстройства. Например, болезнь нервной системы Гентингтона выявляется только в 30-50 лет.

Какие прогнозы и можно ли полностью вылечить наследственное заболевание?

Генетические нарушения

Не все генетические патологии приводят к смерти. Прогнозы зависят от симптоматики и течения заболевания, того какие системы и органы и в какой степени поражены. Хотя специфической терапии таких нарушений пока нет, некоторые отклонения все же поддаются лечению. К тому же ученые постоянно работают в направлении генной терапии, поэтому, возможно, уже в ближайшее время многие люди получать шанс на выздоровление. В то же время сегодня существуют самые различные и высокоинформативные методики, направленные на раннюю диагностику расстройств, в том числе и на стадии внутриутробного развития. Это дает возможность как можно раньше оказать пациенту систематическую терапевтическую помощь и улучшить его качество жизни.

У моего отца гемофилия по типу А, легкая степень. Какая вероятность, что у моих детей будет это заболевание?

Генетические нарушения

В браке со здоровой женщиной, дочери мужчины становятся носителями гена гемофилии. Если вы замужем за здоровым мужчиной, то риск передачи детям обоих полов составляет 50 на 50. В результате, если вы родите дочь, то она может быть носителем с вероятностью 50%. Если же будет мальчик, то риск, что у него будет гемофилия, как у вашего отца, также составляется 50%.

Мне 36 лет, в семье есть здоровый ребенок. Как мне сказал мой врач-гинеколог, первый биохимический скрининг показал высокую вероятность развития у плода синдрома Дауна. На УЗИ толщина воротникового пространства в верхних пределах нормы. Ни у меня, ни у мужа в роду не было наследственных заболеваний. Какая вероятность, что анализ крови ошибочный? И что мне делать в таком случае?

Генетические нарушения

Первоначально нужно понимать, что биохимический скрининг I триместра беременности − это вероятностный метод, информативность которого не более 60%. Это ни в коем случае не диагноз, а лишь показатель для врача, что нужно обратить внимание на протекание такой беременности. Женщины возрастом старше 35 лет относятся к группе риска, то есть вероятность родить ребенка с синдромом Дауна до этого возраста − 1:1000, после 35 лет − 1:365, а вот к 40 годам уже 1:100. Считаю, что у вас нет повода для волнений, но все же рекомендую проконсультироваться с врачом-генетиком. Если нужно, пройти дополнительные исследования, среди которых внеплановое УЗИ и тест НИПТ (ДНК плода по крови матери), который позволяет выявить патологию с точностью до 99%. Такой анализ можно делать уже с 10 недели беременности.

Какие есть методы диагностики генетических патологий?

Генетические нарушения

В настоящее время организованы 3 направления клинической генетической диагностики, которые включают молекулярно-генетические и цитогенетические исследования, а также медико-генетическое консультирование. Существует очень много различных текстов. Например, стандартный анализ на кариотип позволяет определить только количественные и крупные хромосомные аномалии, а для более мелких дефектов (микроделеций, микродупликаций и др.) применяется хромосомный микроматричный анализ (ХМА). Также есть ряд исследований для выявления мутаций в генах и митохондриальной ДНК. Более того, доступен анализ на предрасположенность ко многим мультифакториальным болезням.

Дата обновления:18 февраля 2024
Дата публикации:21 мая 2019
1506
Просмотров

Рейтинг страницы:


Средняя оценка: 0/5 (0 оценок)

Оставить комментарий:


Отзывы:

Top