Гемолитическая болезнь

Данные, представленные в статье, соответствуют клиническим рекомендациям (протоколу) «Резус-изоиммунизация. Гемолитическая болезнь плода», разработанным РОАГ и утвержденным Минздравом РФ в 2020 году.

Эпидемиология

В РФ ГБН диагностируется примерно у 0,6―1% новорожденных. Летальность при данной патологии в России составила 0,22%, из них 0,037% приходится на перинатальную смертность.

В разных странах мира уровень заболеваемости составляет от 0,4 до 2,7 на 100 000 новорожденных.

Системы резус-фактора и групп крови

Резус-фактор (антиген D) ― это белок, который присутствует на поверхности эритроцитов. Если он есть, резус положительный (Rh+). При его отсутствии ― отрицательный (Rh-).

Несовместимость возникает в случае отрицательного резуса у матери и положительного у ребенка. Разрушение эритроцитов (гемолиз) начинается на этапе внутриутробного развития. После рождения распад красных кровяных клеток продолжается.

Если у женщины Rh+, а у ребенка ― Rh-, резус-конфликт не происходит.

Группа крови ― это сочетание антигенов на поверхности эритроцитов и антител в плазме человека. Основные антигены ― А и В, одноименные антитела ― α и β.

Таким образом, различают 4 группы крови:

1. 0 (I) αβ — антигены отсутствуют, присутствуют антитела α и β.
2. A (II) β — А-антигены, β-антитела.
3. B (III) α — В-антигены, α-антитела.
4. AB (IV) о — А- и В-антигены, антитела отсутствуют.

Антитела не могут присутствовать с антигенами одноименной группы, так как подавляют их. Это приводит к склеиванию кровяных клеток, что сопровождается образованием тромбов, закупоркой сосудов и заканчивается смертью.

Варианты несовместимости

Гемолиз у новорожденных возникает в следующих случаях:

• у матери 1 группа, а у плода ― 2, 3 или 4;
• у ребенка положительный резус, у матери ― отрицательный;
• у ребенка редкие антигены, которые у матери отсутствуют.

Гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая при несовместимости групп крови, менее выраженная, чем при конфликте резус-факторов.

Факторы риска

Развитию ГБН способствуют следующие факторы:

• предшествующие выкидыши;
• аборты по медицинским показаниям;
• рождение предыдущего ребенка с положительным Rh;
• переливание крови, пересадка тканей и органов;
• проявления гемолитической болезни у предыдущих детей.

ГБН, развивающаяся по причине резус-несовместимости, чаще встречается у детей, родившихся в результате повторных беременностей. Это связано с тем, что первичный иммунный ответ организма матери на действие антигенов менее выражен, чем вторичный. Антитела, образовавшиеся впервые, крупные, менее подвижные и не могут преодолеть плацентарный барьер (за исключением отдельных случаев). А белковые молекулы, сформированные повторно в ответ на действие того же антигена, более «агрессивные», подвижные и «атакуют» в полную силу. По этой же причине вероятность заболевания при каждой последующей беременности возрастает.

Несовместимость по резус-фактору встречается до 13% случаев, но заболевание развивается не всегда ― примерно у одного из 20―25 детей, рожденных от матери с Rh-. Это обусловлено рядом причин:

1. Защитной функцией плацентарного барьера. Плацента пропускает до 0,1―0,2 мл крови плода. Это считается нормой и не вызывает излишней чувствительности женского организма к чужеродным телам. Для сенсибилизации требуется не менее 0,5 мл. Эритроциты плода усиленно поступают к матери с 37 недели беременности, а также при отслойке плаценты и во время родов. Во время беременности, протекающей с патологиями, проницаемость плаценты выше.
2. Сопутствующей групповой несовместимостью. Антитела матери α и β становятся блокаторами для части эритроцитов плода с содержанием антигенов А и В. Это снижает чувствительность к антигенам D (резус-фактору).
3. Рождением женщины с отрицательным резус-фактором от матери с Rh+. Ее организм «толерантен» к D-антигену, поэтому менее агрессивен по отношению к положительному резусу.
4. Отец гетерозиготный. В данном случае риск появления гемолитической болезни у новорожденного снижается в 2―4 раза.
5. Иммунитет женщины снижен и не способен дать адекватный ответ антигену.
6. Организм женщины, ввиду своих индивидуальных особенностей, не способен к ответу на воздействие антигена D.

Формы ГБН

Согласно классификации академиков Л. С. Персианинова и Г. М. Савельевой, различают следующие формы ГБН:

• анемичная;
• желтушная;
• отечная.

Анемичная является самой легкой формой гемолитической болезни из всех существующих. Она развивается при поступлении в организм плода антител матери в небольшом количестве непосредственно перед родами. Гемолиз явно не выражен, протекает без желтухи и водянки. Печень в состоянии самостоятельно справиться с выводом свободного билирубина (желчного пигмента).

Желтуха развивается незадолго до родов и встречается чаще, чем другие формы патологии. По степени выраженности она бывает легкой, средней или тяжелой степени. Желтуха сопровождается повышением уровня непрямого билирубина, накапливаемого в головном мозге. Печень не в состоянии вывести большое количество желчного пигмента. Определить желтуху просто по характерному желтому окрасу кожи.

Отечная форма ГБН ― самая тяжелая, поскольку сопровождается водянкой. Гемолиз начинается еще на 18―22 неделе внутриутробного развития. Новорожденный появляется на свет с тяжелой гипоксией, которая вызывает нарушения обменных процессов в организме и повреждения стенок сосудов. Синтез альбумина (простых белков) снижается. С первых минут жизни новорожденный в тяжелом состоянии и с выраженными отеками по всему телу. Печень и селезенка увеличены, кожа бледно-розового цвета, может быть с желтоватым отливом. Для стабилизации состояния требуется интенсивное лечение.

Клиническая картина

В период беременности признаки несовместимости не проявляются. В тяжелых случаях анемии беременная женщина отмечает слабое шевеление плода, что происходит на фоне развития сердечной недостаточности.

Клиническая картина заболевания зависит от его формы:

1. Анемическая. У новорожденного наблюдается бледность кожных покровов, ухудшение сосательного рефлекса, неврологические нарушения, такие как вялость, сонливость. Увеличение селезенки и печени просматривается в динамике, а при рождении органы могут быть в норме. Признаками анемической гемолитической болезни также являются тахикардия, систолический шум и приглушенность тонов в сердце.
2. Желтушная. Основной признак ― желтый цвет кожи и слизистых оболочек в первые часы после появления на свет. Интенсивность проявления зависит от степени тяжести патологии. Селезенка и печень, как правило, увеличены. При избыточном накоплении желчного пигмента поражаются нейроны головного мозга, что приводит к серьезному осложнению ― ядерной желтухе. В редких случаях во время родов отмечается желтый окрас околоплодных вод, первородной смазки, оболочки пуповины.
3. Отечная. Как правило, диагностируется во время беременности. При рождении отмечаются желтушно окрашенные плодные оболочки, первородная смазка, околоплодные воды, пуповина. Состояние новорожденного крайне тяжелое. По всему телу наблюдаются ярко выраженные отеки: подкожный (анасарка), в области брюшной полости (асцит), грудной клетки (гидроперикард). Кожные покровы и слизистые оболочки бледные, иногда отдают желтизной. Большая часть новорожденных имеет низкую оценку по шкале Апгар. Возможна сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, что требует реанимационных мероприятий.

Если при отечной форме патологии своевременно не начать интенсивную терапию, новорожденный может умереть.

Осложнения

Самым серьезным осложнением заболевания является билирубиновая энцефалопатия, которую называют ядерной желтухой. Ее появление связано с воздействием свободного билирубина на базальные ядра головного мозга.

Развитие ядерной желтухи проходит 4 стадии:

1. Билирубиновая интоксикация. Наблюдается сразу после рождения и длится 1―2 суток. Новорожденный становится вялым, отказывается от еды, а если и берет грудь, то сосет ее плохо. Часто срыгивает, плачет, но не эмоционально, а монотонно. Для билирубиновой интоксикации характерны периодические и кратковременные остановки дыхания. Мышечный тонус снижен. Наблюдается патологическое зевание, автоматически происходят жевательные движения губами, взгляд блуждающий. Если медицинская помощь оказывается своевременно, эти изменения обратимы.
2. Спастическая. Начинается на третьи сутки жизни. Тело принимает позу с резким выгибанием спины, запрокинутой назад головой. Кисти сжаты в кулак, выражено мышечное напряжение конечностей. Крик громкий, резкий, без эмоций. Не исключено появление судорог. Происходящие изменения необратимы. Осложнения на данной стадии развиваются до нескольких дней или даже недель.
3. Мнимого благополучия. Длится от нескольких дней до нескольких недель (развивается на 2―3 месяце с момента рождения). Клинические проявления менее выражены. Кожные покровы становятся не такими желтыми, как ранее.
4. Формирование клинической картины неврологических осложнений, что происходит на 3―5 месяце жизни. Проявляются серьезные органические нарушения ЦНС, снижается сила мышц, возникают параличи. Ухудшается слух, наблюдаются быстрые и резкие движения зрачками глаз. Налицо все признаки отставания в развитии.

Кроме ядерной желтухи, возможно осложнение в виде синдрома холестаза. Основные признаки: смена желтого оттенка кожных покровов на зеленоватый, увеличение печени в динамике, интенсивность окраски мочи. Уровень прямого билирубина возрастает, увеличивается количество ферментов ГГТ, участвующих в обмене аминокислот, растет щелочная фосфатаза, холестерин. Отмечается увеличение числа печеночных специфических белков АЛТ и АСТ.

Диагностика

Подозрение на гемолитическую болезнь может возникнуть еще на этапе внутриутробного развития плода, в результате проведения УЗИ, лабораторного исследования, анамнеза. Беременные женщины с отрицательным резус-фактором сдают анализ крови на определение титров антител в динамике. То есть, при постановке на учет в женскую консультацию, а также не менее трех раз в течение беременности. На развитие заболевания указывает рост данного показателя.

Методы исследования в период беременности

Исследование новорожденного

Детям сразу после рождения определяют группу крови и резус-фактор. Также устанавливают концентрацию желчного пигмента в крови пуповины. Если группа и резус-фактор отличные от матери, усиленное медицинское наблюдение за новорожденным устанавливается в первые дни жизни. При ГБН уровень желчного пигмента неуклонно растет в течение 72 часов с момента появления на свет. Диагностика проводится и по внешним признакам, характерным для заболевания.

Данные лабораторных исследований, указывающие на ГБН:

1. Общий анализ крови. Уменьшение количества эритроцитов указывает на развитие анемии. Рост уровня клеток-предшественников эритроцитов. Форма красных кровяных клеток изменена.
2. Биохимический анализ. Рост непрямого билирубина, уменьшение количества простых белков.
3. Серологические тесты. Проводятся с использованием антиглобулинового теста (пробы Кумбса). Определяются антитела на поверхности эритроцитов. Выраженная реакция Кумбса указывает на развитие патологии при резус-несовместимости. Если возник конфликт по группе, проба в первые сутки слабо отрицательная, а через 2―3 дня ― отрицательная. Непрямой антиглобулиновый тест используется с целью определения антител к эритроцитам в сыворотке крови. Это наиболее чувствительная проба, которая проводится в тех случаях, когда трудно определить причину гемолиза.

Дифференциальная диагностика сводится к исключению заболеваний со схожими симптомами для установки окончательного диагноза:

• наследственной гемолитической анемии;
• постгеморрагической анемии;
• неиммунной водянки;
• токсоплазмозы, сифилиса и других инфекций, передающихся от матери.

Для подтверждения других патологий проводятся дополнительные исследования.

Лечение

При подозрении на гемолитическую болезнь плода лечебные мероприятия можно начать еще во время беременности. В качестве методов терапии применяют плазмаферез (забор крови, очистка и возвращение в кровоток), реокоррекцию, иммунокоррекцию.

Внутриутробное переливание осуществляется с 32 недели беременности при массе плода от 2 кг, может проводиться многократно. В последнее время наблюдается тенденция к проведению процедуры на сроках 35―36 недель. Это позволяет избежать ряда осложнений в случае преждевременных родов (на 37 неделе).

Эффективных методов медикаментозной терапии ГБН не существует.

При тяжелых формах заболевания предпочтение отдается оперативному родоразрешению. Кесарево сечение позволяет избежать ряда осложнений (травматизма, гипоксии), которые вероятны во время естественных родов.

Сразу после рождения пациента с ГБН помещают в палату интенсивной терапии. В зависимости от тяжести течения болезни, лечение проводится по двум направлениям:

• консервативное;
• оперативное (операция заменного переливания крови ― ОЗПК).

Тактика лечения зависит от тяжести анемии, формы заболевания, уровня и почасового прироста билирубина.

Консервативное лечение

Новорожденный с отечной формой заболевания нуждается в интенсивной терапии. В зависимости от тяжести состояния, проводится искусственная вентиляция легких и прочие мероприятия с дальнейшей ОЗПК.

Наиболее безопасным является метод фототерапии, основанный на лечебном воздействии УФ-лучей с длиной волны от 450 до 500 нм. Проникая сквозь кожные покровы, они образуют водорастворимую форму билирубина, которая быстро выводится из организма естественными способами. Начиная с рождения и в течение первых часов жизни, фототерапия проводится непрерывно. Источник света устанавливают на расстоянии до 50 см от пациента. Важно, чтобы во время процедуры кожные покровы были максимально открытыми, а глаза закрыты светонепроницаемыми очками.

При фототерапии организм обезвоживается. Восполнить недостаток жидкости можно с помощью инфузионного лечения (введение в кровоток различных растворов для возмещения патологических потерь организма). Рекомендуется чаще прикладывать новорожденного к груди.

Побочные эффекты фототерапии:

• сыпь в виде мелких точек на теле;
• синдром «бронзового ребенка» ― серо-коричневый оттенок кожи, окрашивание мочи и кала в бронзовый цвет.

Побочные эффекты не требуют лечения и проходят самостоятельно в течение нескольких дней.

Процесс разрушения эритроцитов приостанавливают иммуноглобулины. Поэтому их в высоких дозах вводят в вену новорожденного при ГБН. Иногда это помогает избежать ОЗПК. Препарат используется в первые три дня жизни с интервалом в 12 часов.

При развитии синдрома холестаза проводится желчегонная терапия с применением препарата урсодеоксихолевой кислоты (суспензия).

Оперативное лечение

ОПЗК назначается при тяжелых формах заболевания и направлена на предотвращение осложнений в виде ядерной желтухи. Переливание помогает вывести непрямой билирубин из организма. Операция проводится в отделении детской реанимации либо палате интенсивной терапии.

При ОПЗК специальный катетер вводится в пуповинную вену. Происходит попеременное замещение кровяных компонентов пациента эритроцитарной массой и плазмой донора (в пропорции 5:1 соответственно). Об эффективности процедуры свидетельствует снижение уровня билирубина более чем в 2 раза.

После ОПЗК возможны инфекционные, гематологические, метаболические осложнения, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Профилактика

Профилактика гемолитической болезни новорожденных проводится по двум направлениям:

1. Неспецифическая. Предотвращение абортов, ультразвуковой скрининг в период беременности, индивидуальный выбор компонентов при переливаниях крови.
2. Специфическая. Введение иммуноглобулинов человека антирезус Rh0(D) женщинам, вынашивающим ребенка с положительным резус-фактором. Проведение процедуры рекомендовано на сроке 28―30 недель, а затем повторяется в первые 72 часа после родов. Иммуноглобулин, попав в кровоток матери, покрывает присутствующие в нем резус-положительные эритроциты. В результате иммунная система не определяет их как чужеродные элементы и, соответственно, не вырабатывает иммунный ответ.

В Великобритании профилактика резус-несовместимости позволила снизить частоту развития ГБН в 30 раз за последние 20 лет. Затраты на ее проведение в несколько раз ниже расходов на лечение патологии.

Прогноз

На течение и исход заболевания влияют следующие факторы:

• срок беременности, на котором произошли роды;
• наличие тяжелой гипоксии плода;
• степень тяжести анемии;
• наличие или отсутствие водянки.

Самый неблагоприятный прогноз ― при отечной форме болезни. Смертность в данном случае достигает 30%. Более 90% детей из числа тех, которые своевременно получили медицинскую помощь, не имеют неврологических отклонений.

При развитии билирубиновой энцефалопатии неврологический исход неблагоприятный.

Виктория Еременко

Акушер-гинеколог

Если у вас отрицательный резус, проверьте его у мужа перед планированием беременности. Если у супруга он тоже отрицательный, волноваться не стоит. Если же у мужа резус положительный, есть вероятность, что у ребенка также будет Rh+. В таком случае существует риск несовместимости с матерью. Потребуются дополнительные анализы и при необходимости ― проведение лечебных мероприятий.

Вопрос эксперту

У мужа положительный резус. При первой беременности была резус-несовместимость. Можно ли выносить и родить второго ребенка без осложнений? Насколько велики риски?

Если у ребенка будет отрицательный резус, конфликт не возникнет. Антитела в вашем организме могут присутствовать, но они не окажут негативного воздействия на плод. Если у будущего ребенка будет положительный резус-фактор, вероятность несовместимости высока.

Могут ли противоположные резус-факторы отца и матери стать причиной бесплодия?

В данном случае прямой связи с бесплодием не существует. Женщина с отрицательным резусом может легко забеременеть. Вопрос в возможности вынашивания и рождении здорового потомства.

Обязательно ли дети рождаются больными, если в организме матери присутствуют антитела?

Не обязательно. Антитела не всегда могут преодолеть плацентарный барьер, что обычно и происходит при первой беременности у здоровой женщины. При наличии патологий вероятность развития ГБН выше. Также риск высок при второй и последующих беременностях.

Каковы причины возникновения желтухи при гемолитической болезни новорожденных?

Наиболее частая причина заключается в резус-несовместимости. Реже возникает конфликт по группам. Желтуха при ГБН развивается незадолго до родов вследствие разрушения эритроцитов.

Может ли возникнуть несовместимость, вопреки всем прогнозам, по резусу или группе при беременности, если у двух родителей Rh-?

Несмотря на то, что вероятность несовместимости стремится к нулю, исключать риск полностью нельзя. Мать, отец, ребенок могут оказаться химерой. Это возможно в том случае, если перелитая в прошлом кровь иной группы или резуса «прижилась». Тогда человек является носителем генных данных сразу двух типов. Такое явление крайне редкое и до конца не изучено, но сбрасывать его со счетов все-таки не стоит.